小小菌群，大有可为！《中国2023年度重要医学进展》发布，肠道菌群再次掀起新热潮！

4月21日，中国医学科学院在2024年中国医学发展大会上发布了《中国2023年度重要医学进展》。
肠道微生态与人类健康相关研究成为世界热点，受到全球研究学者的关注。此次有三项肠道微生态相关研究入选，意味着肠道微生态研究仍稳居医药创新研究的热点方向和前沿地位，为全球肠道健康产业发展提供了新的思路和方向。

2024-06-11 13:40:39

4月21日，中国医学科学院在2024年中国医学发展大会上发布了《中国2023年度重要医学进展》。

　　中国医学科学院副院长王健伟教授介绍，《中国2023年度重要医学进展》聚焦我国学者在2023年度取得的对领域产生重要影响，国际关注度或应用潜力大的重要成果，研究团队构建了基于反映成果学术影响力、同行认可度、特殊关注度等的关键分析指标评价体系，最终入选了43项重要进展。

　　肠道微生态与人类健康相关研究成为世界热点，受到全球研究学者的广泛关注。此次有三项肠道微生态相关研究入选，意味着肠道微生态研究仍稳居医药创新研究的热点方向和前沿地位，为全球肠道健康产业发展提供了新的思路和方向。

临床医学领域：肠道菌群与肿瘤治疗

　　来自北京大学肿瘤医院的研究团队对126例局部晚期直肠癌患者前瞻性收集的353份粪便标本进行了16srRNA扩增子测序，发现患者接受新辅助放化疗后肠道菌群多样性降低^[1]。多组学数据整合显示，普通拟杆菌介导的核苷酸生物合成与局部晚期直肠癌患者的新辅助放化疗耐药性有关。补充核苷酸或普通拟杆菌灌胃处理可以保护癌细胞免受5-氟尿嘧啶或放疗的影响。本研究揭示了肠道菌群来源代谢产物在直肠癌对新辅助放化疗反应中的重要作用，为直肠癌患者的治疗策略提供了新的思路。

　　肠道作为人体最大的免疫器官，肠道菌群平衡与机体免疫功能息息相关。此前，上海交通大学医学院附属仁济医院研究团队发现了特定肠道菌属与结直肠癌免疫治疗抵抗的相关性^[2]。该研究通过对接受免疫治疗的结直肠癌患者微生物组、代谢组和临床预后进行整合分析，证实具核梭杆菌丰度与结直肠癌抗PD-1单抗治疗抵抗相关，具核梭杆菌通过其代谢物琥珀酸限制肿瘤内CD8+T细胞的浸润和效应功能；在高具核梭杆菌丰度的患者中，应用甲硝唑降低肠道具核梭杆菌丰度或可改善免疫治疗疗效。本研究聚焦肠道微生物组在免疫治疗中的关键作用，初步评估了肠道菌群靶向方法在提高癌症患者疗效方面的潜力和可行性。

　　随着对癌症治疗中宿主-微生物相互作用的更深入理解，肠道微生物组在免疫治疗中的关键作用已得到充分认识，靶向肠道菌群为结直肠癌患者的综合治疗方案提供了新的洞察和思路。菌群移植是一个新兴的肠道微生态创新技术，可重塑患者肠道内微生态环境。国际顶级期刊《Science》曾相继发表两篇文章报道菌群移植可通过改变患者肠道微生物组，提高晚期黑色素瘤患者免疫治疗的反应性^[3,4]。这表明部分肠道微生物参与影响癌症免疫治疗效果，联合菌群移植治疗有望提高结直肠癌患者疗效，改善对新辅助/免疫治疗不敏感的患者的预后。

　　值得一提的是，由MD Anderson肿瘤中心牵头的第一项免疫联合肠道菌群移植的一线治疗研究——MCGRAW研究^[4]，却很可惜并未获得预期的结果。

　　根据以往的研究，患者肠道中瘤胃菌属的富集和免疫疗效相关。SER-401是第一款被开发的纯化的厚壁菌(瘤胃菌属家族)肠道菌群胶囊。这项研究入组了初治的、无法切除的III/IV期黑色素瘤患者，并随机接受SER-401联合免疫治疗药物(纳武利尤单抗)或安慰剂联合免疫治疗药物治疗。该研究由于疫情关系最终入组人数总计14例，总体安全性较好。然而在疗效方面，SER-401联合免疫治疗组反而差于单药组。此研究结果证实了肠道菌群和免疫联合这一策略的可行性，其相对安全;而本研究获得阴性结果可能与选择移植的菌群类型(单一菌属，还是增加菌属多样性)，以及围移植期的肠道准备(饮食、抗生素等)有关。

　　此研究从侧面证实了补充单一菌种对于恢复肠道菌群多样性及维持肠道微生态平衡并不理想。不同于单一菌属，基于经严格筛选后健康供体的肠道菌群的整体移植才能真正起到恢复和稳固患者肠道微生态平衡的作用，进而在肠道及肠道外疾病治疗中发挥积极作用。

TIPS

肠道菌群移植对肿瘤患者的益处不止这些哦，研究发现菌群移植还可以显著缓解转移性尿路上皮癌患者免疫治疗导致的并发症-结肠炎^[5]。

药学领域:肠道菌群为慢性肾病等疾病患者带来希望

　　除了参与肠内疾病的产生，肠道菌群失衡还可通过调节免疫系统、损害肠道屏障完整性和肠道微生物衍生的代谢产物等途径影响各大系统疾病的发生、发展。在药学领域，中国医学科学院药物研究所的研究成果获得了高度关注，该研究首次揭示了小檗碱通过抑制肠道菌产生的尿毒症毒素改善慢性肾病的机理。

　　小檗碱，亦称黄连素(BBR)，作为黄连主要活性成分之一，通过改变肠菌组成和肠菌代谢物浓度发挥其药用价值。BBR对糖尿病、高脂血症、肠道疾病、精神障碍、免疫性疾病等多疾病的影响都被认为与肠道微生物群有关^[6]。

BBR在不同疾病中影响肠道菌群的变化

　　在糖尿病中，BBR主要通过产生短链脂肪酸(SCFA)的细菌和与胆汁酸代谢相关细菌发挥降血糖作用；在高脂血症患者中，BBR通过调节脂质合成相关的微生物群来改变宿主的脂质和胆固醇水平；在动脉粥样硬化中，BBR通过重塑肠道微生物群来减少氧化三甲胺(TMAO)、炎症因子和趋化因子的产生，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用；在肠道疾病中，BBR主要通过改变乳酸产生菌、碳水化合物产生菌和SCFA产生菌来维持肠粘膜屏障、调节免疫稳态、降低内脏超敏反应和抗炎作用；在精神障碍中，BBR通过调节微生物群相关代谢产物发挥抗炎和缓解焦虑的作用。在免疫性疾病中，BBR干预后体内免疫调节微生物群和SCFA产生菌的变化在调节免疫和抗炎作用中发挥作用。但在病理条件下，由于肠道微生物群组成的个体差异很大，BBR对肠道微生物群的影响似乎大不相同。基于目前被广泛报道的BBR对肠道菌群的调节作用，联合BBR可能有望提高菌群移植治疗多种疾病的疗效。